AG Neurale Stammzellen

Die Entdeckung neuraler Stammzellen im adulten Gehirn vor einigen Jahrzehnten hat immenses wissenschaftliches Interesse geweckt und ist mit der Hoffnung verbunden, neurologische Erkrankungen bald besser behandeln zu können. Die endogenen Stammzellen werden durch Schädigungen verschiedener Art zur Proliferation angeregt und tragen zur Regeneration bei. Dabei handelt es sich nicht nur um Ersatz untergegangenen Nervengewebes durch Stammzellen, sondern vielmehr um pleiotrope Effekte wie Neuroprotektion und Immunmodulation. Allerdings ist das intrinsische Potential der neuralen Stammzellen für den Ausgleich akuter Schäden häufig nicht ausreichend. Die Mobilisation und Aktivierung endogener neuraler Stammzellen wird insbesondere durch einen komplexen "Cross-talk" mit den hirneigenen Immunzellen, den sogenannten Mikroglia, erreicht. Der Aktivierungs- und Funktionszustand der Mikroglia variiert allerdings in Abhängigkeit von Art und Zeitpunkt einer Hirnschädigung. Die Aufklärung dieser vielschichtigen Kommunikation der beiden Zellentitäten ist essentiell, um im nächsten Schritt eben nicht nur an den neuralen Stammzellen selbst, sondern auch in dieser Zell-Zell-Kommunikationsebene interventionell - z. B. pharmakologisch - mit pro-regenerativem Effekt anzusetzen.

Für unsere Analysen verwenden wir Zellkulturen von primären neuralen Stammzellen, deren Überleben, Proliferations- und Migrationsfähigkeit sowie Differenzierungspotential unter verschiedenartiger Einflüsse (z.B. pharmakologisch oder mechanisch) untersucht werden (Abbildung 1). Um den Effekt der Mikroglia auf endogene Stammzellen zu untersuchen, kultivieren wir primäre Mikroglia. Wir untersuchen ihre unterschiedlichen Aktivierungszustände nach pharmakologischem Einfluss und nach Aktivierung durch ein invitro-Schlaganfallmodell (Oxygen-Glucose-Deprivation) unter zu Hilfenahme einer primären Neuronenkultur (in enger Kooperation mit der AG Neuroimmunologie).

Um Stammzellaktivierung und Therapieeffekte sinnvoll abzuschätzen und die entsprechenden Behandlungen weiterzuentwickeln, werden die Erkenntnisse der in vitro-Untersuchungen in vivo weiter untersucht. Mittels multimodaler Bildgebung aus Magnetresonanztomographie (MRT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) können Effekte nicht-invasiv nachgewiesen werden (Abbildung 2).

Nicht nur pharmakologische Interventionen sind geeignet, um endogene neurale Stammzellen im lebenden Gehirn zu mobilisieren. Die transkranielle elektrische Hirnstimulation mit schwachem Gleichstrom (transcranial direct current stimulation; tDCS) ist ein für den Menschen ungefährliches Verfahren zur nicht-invasiven Hirnstimulation, bei der Neurone unterschwellig stimuliert werden, ohne dass es zur direkten neuronalen Depolarisation kommt. Auch wenn die Wirksamkeit der tDCS vielfach nachgewiesen wurde, sind die neurobiologischen Wirkmechanismen dieses Verfahrens allenfalls ansatzweise aufgeklärt. Unser Labor konnte zeigen, dass die tDCS polaritätsabhängig zur Akkumulation von endogenen neuralen Stammzellen sowie zur Neuroneogenese führt (Abbildung 3).
Gleichzeitig wird die Erholung motorischer Funktionen nach einem Schlaganfall beschleunigt.

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Ausgewählte Publikationen

2018 - 2020

  • Blaschke SJ, Demir S, König A, Abraham JA, Vay SU, Rabenstein M, Olschewski DN, Hoffmann C, Hoffmann M, Hersch N, Merkel R, Hoffmann B, Schroeter M, Fink GR, Rueger MA (2020). Substrate Elasticity Exerts Functional Effects on Primary Microglia. Front Cell Neurosci;14: 590500.
  • Vay SU, Flitsch LJ, Rabenstein M, Monière H, Jakovcevski I, Andjus P, Bijelic D, Blaschke S, Walter HL, Fink GR, Schroeter M, Rueger MA (2020). The impact of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) and voltage-gated potassium KCNQ/Kv7 channels on primary microglia function. J Neuroinflammation;17(1):100.
  • Olschewski DN, Rueger MA (20202). The silencing of circular RNA in neural stem cells - A gateway to new therapeutic strategies in cerebral ischemia? EBioMedicine; 53:102705.
  • Rabenstein M, Vay SU, Blaschke S, Walter HL, Ladwig A, Fink GR, Rueger MA, Schroeter M (2020). Crosstalk between stressed brain cells: direct and indirect effects of ischemia and aglycemia on microglia. J Neuroinflammation;17(1):33.
  • Rabenstein M, Unverricht-Yeboah M, Keuters MH, Pikhovych A, Hucklenbroich J, Vay SU, Blaschke S, Ladwig A, Walter HL, Beiderbeck M, Fink GR, Schroeter M, Kriehuber R, Rueger MA (2019). Transcranial Current Stimulation Alters the Expression of Immune-Mediating Genes. Front Cell Neurosci. 2019;13: 461.
  • Blaschke S, Vay SU, Pallast N, Rabenstein M, Abraham JA, Linnartz C, Hoffmann M, Hersch N, Merkel R, Hoffmann B, Fink GR, Rueger MA (2019). Substrate elasticity induces quiescence and promotes neurogenesis of primary neural stem cells - a biophysical in vitro model of the physiological cerebral milieu. J Tissue Eng Regen Med; 13(6): 960-972.
  • Abraham JA, Linnartz C, Dreissen G, Springer R, Blaschke S, Rueger MA, Fink GR, Hoffmann B, Merkel R (2018). Directing Neuronal Outgrowth and Network Formation of Rat Cortical Neurons by Cyclic Substrate Stretch. Langmuir; 35(23): 7423-7431.
  • Vay SU, Flitsch LJ, Rabenstein M, Rogall R, Blaschke S, Kleinhaus J, Reinert N, Bach A, Fink GR, Schroeter M, Rueger MA (2018). The plasticity of primary microglia and their multifaceted effects on endogenous neural stem cells in vitro and in vivo. J Neuroinflammation; 15(1): 226.
  • Rogall R, Rabenstein M, Vay S, Bach A, Pikhovych A, Baermann J, Hoehn M, Couillard-Despres S, Fink GR, Schroeter M, Rueger MA (2018). Bioluminescence imaging visualizes osteopontin-induced neurogenesis and neuroblast migration in the mouse brain after stroke. Stem Cell Res Ther; 9(1): 182.

Das Team

Dr. Stefan Blaschke
Dr. Daniel N. Olschewski
Dr. Monika Rabenstein
Dr. Sabine U. Vay
Susan Vlachakis

Labor:

LFI Ebene 5, Raum 406/7

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