AG Neurale Stammzellen

Die Entdeckung neuraler Stammzellen im adulten Gehirn vor einigen Jahrzehnten hat immenses wissenschaftliches Interesse geweckt und ist mit der Hoffnung verbunden, neurologische Erkrankungen bald besser behandeln zu können. Die endogenen Stammzellen werden durch Schädigungen verschiedener Art zur Proliferation angeregt und tragen zur Regeneration bei. Dabei handelt es sich nicht nur um Ersatz untergegangenen Nervengewebes durch Stammzellen, sondern vielmehr um pleiotrope Effekte wie Neuroprotektion und Immunmodulation. Allerdings ist das intrinsische Potential der neuralen Stammzellen für den Ausgleich akuter Schäden häufig nicht ausreichend. Die Mobilisation und Aktivierung endogener neuraler Stammzellen wird insbesondere durch einen komplexen "Cross-talk" mit den hirneigenen Immunzellen, den sogenannten Mikroglia, erreicht. Der Aktivierungs- und Funktionszustand der Mikroglia variiert allerdings in Abhängigkeit von Art und Zeitpunkt einer Hirnschädigung. Die Aufklärung dieser vielschichtigen Kommunikation der beiden Zellentitäten ist essentiell, um im nächsten Schritt eben nicht nur an den neuralen Stammzellen selbst, sondern auch in dieser Zell-Zell-Kommunikationsebene interventionell - z. B. pharmakologisch - mit pro-regenerativem Effekt anzusetzen.

Für unsere Analysen verwenden wir Zellkulturen von primären neuralen Stammzellen, deren Überleben, Proliferations- und Migrationsfähigkeit sowie Differenzierungspotential unter verschiedenartiger Einflüsse (z.B. pharmakologisch oder mechanisch) untersucht werden (Abbildung 1). Um den Effekt der Mikroglia auf endogene Stammzellen zu untersuchen, kultivieren wir primäre Mikroglia. Wir untersuchen ihre unterschiedlichen Aktivierungszustände nach pharmakologischem Einfluss und nach Aktivierung durch ein invitro-Schlaganfallmodell (Oxygen-Glucose-Deprivation) unter zu Hilfenahme einer primären Neuronenkultur (in enger Kooperation mit der AG Neuroimmunologie).

Um Stammzellaktivierung und Therapieeffekte sinnvoll abzuschätzen und die entsprechenden Behandlungen weiterzuentwickeln, werden die Erkenntnisse der in vitro-Untersuchungen in vivo weiter untersucht. Mittels multimodaler Bildgebung aus Magnetresonanztomographie (MRT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) können Effekte nicht-invasiv nachgewiesen werden (Abbildung 2).

Nicht nur pharmakologische Interventionen sind geeignet, um endogene neurale Stammzellen im lebenden Gehirn zu mobilisieren. Die transkranielle elektrische Hirnstimulation mit schwachem Gleichstrom (transcranial direct current stimulation; tDCS) ist ein für den Menschen ungefährliches Verfahren zur nicht-invasiven Hirnstimulation, bei der Neurone unterschwellig stimuliert werden, ohne dass es zur direkten neuronalen Depolarisation kommt. Auch wenn die Wirksamkeit der tDCS vielfach nachgewiesen wurde, sind die neurobiologischen Wirkmechanismen dieses Verfahrens allenfalls ansatzweise aufgeklärt. Unser Labor konnte zeigen, dass die tDCS polaritätsabhängig zur Akkumulation von endogenen neuralen Stammzellen sowie zur Neuroneogenese führt (Abbildung 3).
Gleichzeitig wird die Erholung motorischer Funktionen nach einem Schlaganfall beschleunigt.

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Ausgewählte Publikationen

2017 - 2019

  • Blaschke S, Vay SU, Pallast N, Rabenstein M, Abraham JA, Linnartz C, Hoffmann M, Hersch N, Merkel R, Hoffmann B, Fink GR, Rueger MA (2019). Substrate elasticity induces quiescence and promotes neurogenesis of primary neural stem cells - a biophysical in vitro model of the physiological cerebral milieu. J Tissue Eng Regen Med; Epub ahead of print.
  • Abraham JA, Linnartz C, Dreissen G, Springer R, Blaschke S, Rueger MA, Fink GR, Hoffmann B, Merkel R (2018). Directing Neuronal Outgrowth and Network Formation of Rat Cortical Neurons by Cyclic Substrate Stretch. Langmuir; Epub ahead of print.
  • Vay SU, Flitsch LJ, Rabenstein M, Rogall R, Blaschke S, Kleinhaus J, Reinert N, Bach A, Fink GR, Schroeter M, Rueger MA (2018). The plasticity of primary microglia and their multifaceted effects on endogenous neural stem cells in vitro and in vivo. J Neuroinflammation; 15(1): 226. 
  • Rogall R, Rabenstein M, Vay S, Bach A, Pikhovych A, Baermann J, Hoehn M, Couillard-Despres S, Fink GR, Schroeter M, Rueger MA (2018). Bioluminescence imaging visualizes osteopontin-induced neurogenesis and neuroblast migration in the mouse brain after stroke. Stem Cell Res Ther; 9(1): 182.
  • Rabenstein M., Rueger M.A. (2018) Mobilization of Endogenous Neural Stem Cells to Promote Regeneration After Stroke. In: Lapchak P., Zhang J. (eds) Cellular and Molecular Approaches to Regeneration and Repair. Springer Series in Translational Stroke Research. Springer, Cham
  • Demuth HU, Dijkhuizen RM, Farr TD, Gelderblom M, Horsburgh K, Iadecola C, Mcleod D, Michalski D, Murphy TH, Orbe J, Otte WM, Petzold GC, Plesnila N, Reiser G, Reymann KG, Rueger MA, Saur D, Savitz SI, Schilling S, Spratt NJ, Turner RJ, Vemuganti R, Vivien D, Yepes M, Zille M, Boltze J (2017). Recent progress in translational research on neurovascular and neurodegenerative disorders. Restor Neurol Neurosci; 35(1): 87-103.
  • Antal A, Alekseichuk I, Bikson M, Brockmöller J, Brunoni AR, Chen R, Cohen LG, Dowthwaite G, Ellrich J, Flöel A, Fregni F, George MS, Hamilton R, Haueisen J, Herrmann CS, Hummel FC, Lefaucheur JP, Liebetanz D, Loo CK, McCaig CD, Miniussi C, Miranda PC, Moliadze V, Nitsche MA, Nowak R, Padberg F, Pascual-Leone A, Poppendieck W, Priori A, Rossi S, Rossini PM, Rothwell J, Rueger MA, Ruffini G, Schellhorn K, Siebner HR, Ugawa Y, Wexler A, Ziemann U, Hallett M, Paulus W (2017). Low intensity transcranial electric stimulation: Safety, ethical, legal regulatory and application guidelines. Clin Neurophysiol; 128(9): 1774-1809.

Das Team

Dr. Stefan Blaschke
Dr. Daniel N. Olschewski
Dr. Monika Rabenstein
Dr. Sabine U. Vay
Susan Vlachakis

Labor:

LFI Ebene 5, Raum 406/7

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