AG Neurale Stammzellen

Die Entdeckung neuraler Stammzellen im adulten Gehirn vor einigen Jahrzehnten hat immenses wissenschaftliches Interesse geweckt und ist mit der Hoffnung verbunden, neurologische Erkrankungen bald besser behandeln zu können. Die endogenen Stammzellen werden durch Schädigungen verschiedener Art zur Proliferation angeregt und tragen zur Regeneration bei. Dabei handelt es sich nicht nur um Ersatz untergegangenen Nervengewebes durch Stammzellen, sondern vielmehr um pleiotrope Effekte wie Neuroprotektion und Immunmodulation. Allerdings ist das intrinsische Potential der neuralen Stammzellen für den Ausgleich akuter Schäden häufig nicht ausreichend. Die Mobilisation und Aktivierung endogener neuraler Stammzellen wird insbesondere durch einen komplexen "Cross-talk" mit den hirneigenen Immunzellen, den sogenannten Mikroglia, erreicht. Der Aktivierungs- und Funktionszustand der Mikroglia variiert allerdings in Abhängigkeit von Art und Zeitpunkt einer Hirnschädigung. Die Aufklärung dieser vielschichtigen Kommunikation der beiden Zellentitäten ist essentiell, um im nächsten Schritt eben nicht nur an den neuralen Stammzellen selbst, sondern auch in dieser Zell-Zell-Kommunikationsebene interventionell - z. B. pharmakologisch - mit pro-regenerativem Effekt anzusetzen.

Für unsere Analysen verwenden wir Zellkulturen von primären neuralen Stammzellen, deren Überleben, Proliferations- und Migrationsfähigkeit sowie Differenzierungspotential unter verschiedenartiger Einflüsse (z.B. pharmakologisch oder mechanisch) untersucht werden (Abbildung 1). Um den Effekt der Mikroglia auf endogene Stammzellen zu untersuchen, kultivieren wir primäre Mikroglia. Wir untersuchen ihre unterschiedlichen Aktivierungszustände nach pharmakologischem Einfluss und nach Aktivierung durch ein invitro-Schlaganfallmodell (Oxygen-Glucose-Deprivation) unter zu Hilfenahme einer primären Neuronenkultur (in enger Kooperation mit der AG Neuroimmunologie).

Um Stammzellaktivierung und Therapieeffekte sinnvoll abzuschätzen und die entsprechenden Behandlungen weiterzuentwickeln, werden die Erkenntnisse der in vitro-Untersuchungen in vivo weiter untersucht. Mittels multimodaler Bildgebung aus Magnetresonanztomographie (MRT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) können Effekte nicht-invasiv nachgewiesen werden (Abbildung 2).

Nicht nur pharmakologische Interventionen sind geeignet, um endogene neurale Stammzellen im lebenden Gehirn zu mobilisieren. Die transkranielle elektrische Hirnstimulation mit schwachem Gleichstrom (transcranial direct current stimulation; tDCS) ist ein für den Menschen ungefährliches Verfahren zur nicht-invasiven Hirnstimulation, bei der Neurone unterschwellig stimuliert werden, ohne dass es zur direkten neuronalen Depolarisation kommt. Auch wenn die Wirksamkeit der tDCS vielfach nachgewiesen wurde, sind die neurobiologischen Wirkmechanismen dieses Verfahrens allenfalls ansatzweise aufgeklärt. Unser Labor konnte zeigen, dass die tDCS polaritätsabhängig zur Akkumulation von endogenen neuralen Stammzellen sowie zur Neuroneogenese führt (Abbildung 3).
Gleichzeitig wird die Erholung motorischer Funktionen nach einem Schlaganfall beschleunigt.

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Ausgewählte Publikationen

2016 - 2018

  • Rabenstein M., Rueger M.A. (2018) Mobilization of Endogenous Neural Stem Cells to Promote Regeneration After Stroke. In: Lapchak P., Zhang J. (eds) Cellular and Molecular Approaches to Regeneration and Repair. Springer Series in Translational Stroke Research. Springer, Cham

  • Demuth HU, Dijkhuizen RM, Farr TD, Gelderblom M, Horsburgh K, Iadecola C, Mcleod D, Michalski D, Murphy TH, Orbe J, Otte WM, Petzold GC, Plesnila N, Reiser G, Reymann KG, Rueger MA, Saur D, Savitz SI, Schilling S, Spratt NJ, Turner RJ, Vemuganti R, Vivien D, Yepes M, Zille M, Boltze J (2017). Recent progress in translational research on neurovascular and neurodegenerative disorders. Restor Neurol Neurosci; 35(1): 87-103.

  • Rabenstein M, Vay SU, Flitsch LJ, Fink GR, Schroeter M, Rueger MA (2016). Osteopontin directly modulates cytokine expression of primary microglia and increases their survival. J Neuroimmunol; 299:130-138.

  • Pikhovych A, Walter HL, Mahabir E (2016). Transcranial direct current stimulation in the male mouse to promote recovery after stroke. Lab Anim; 50:212-216.

  • Braun R, Klein R, Walter HL, Ohren M, Freudenmacher L, Getachew K, Ladwig A, Luelling J, Neumaier B, Endepols H, Graf R, Hoehn M, Fink GR, Schroeter M, Rueger MA (2016). Transcranial Abbildung 3: Die tDCS führt zur Neurogenese in der Subventrikularzone Aus: Braun et al, Exp Neurol 2016 direct current stimulation accelerates recovery of function, induces neurogenesis and recruits oligodendrocyte precursors in a rat model of stroke. Exp Neurol; 279: 127-136.

  • Vay SU, Blaschke S, Klein R, Fink GR, Schroeter M, Rueger MA (2016). Minocycline mitigates the gliogenic effects of pro-inflammatory cytokines on neural stem cells. J Neurosci Res; 94(2): 149-160.

  • Pikhovych A, Stolberg NP, Flitsch LJ, Walter HL, Graf R, Fink GR, Schroeter M, Rueger MA (2016).
    Transcranial Direct Current Stimulation Modulates Neurogenesis and Microglia Activation in the Mouse Brain. Stem Cells Int; 2016:2715196.

Das Team

Dr. Stefan Blaschke
Dr. Rebecca Rogall
Dr. Monika Rabenstein
Dr. Sabine Vay
Susan Vlachakis

Labor:

LFI Ebene 5, Raum 406/7

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